2008-08-30

[專欄] 探索神經系統之鑰--電生理與神經科學 (上)

台大動物所 嚴震東教授 撰

電生理曾經是神經科學的主流派,風騷一時。現在風頭雖已讓賢,電生理仍有無可取代的重要性。本文整理說明電生理的歷史、原理、應用並策勵將來。

生物電的發現

會發電的魚是人類最早期接觸到的生物電。早在紀元前古希臘人就注意到:地中海電賁(torpedo,見圖一) 會使人發麻。蘇格拉底講演的魔力就被形容成torpifying;羅馬帝國時代時常用電魚的電來治頭痛和痛風。例如痛風的治療方法如下:「當任何種類痛風發作時,病人必須站在海邊潮濕的沙灘上,腳底下放一隻黑色的活電賁。病人要這樣站著直到他的腳一直麻到膝蓋為止。」

圖一:台灣常見的兩種電賁;日本電賁(左)和木氏木鏟電賁(右)。

隨著十八世紀電學的發展,人們漸漸了解電魚麻人的原因。一些決定性的實驗證實了電魚放出來的是電。例如卡文迪西(Cavendish)把萊頓瓶埋在濕沙裡,人站在上面,麻木的感覺一如埋入電賁的效果。又如華爾希(Walsh)證明南美電鰻放出的電,也可以像萊頓瓶放電時一樣產生火花(電賁的電壓不夠高,即使南美電鰻一百伏特電壓產生的火花也只有在理想狀況下才能觀察得到)。
電魚的例子證明了有些生物會發電。1791 年,義大利的加瓦尼(Galvani)發現:以金屬碰觸青蛙的神經會造成肌肉的收縮。他的解釋是:儲藏在肌肉中的電能,由於被金屬連通了的神經之導引而釋放出來。1792 年,伏打(Volta)重複了同樣的實驗,卻做了完全不同的解釋。
伏打認為不同種類的金屬彼此接觸,產生了電,神經肌肉只是被動的導電體。雖然加瓦尼在兩年後證明不用金屬,將切斷的神經碰觸潮濕的組織就可以引起肌肉收縮,可見電必然產生自青蛙本身,但是因為當時政治情勢的影響,加瓦尼被侵略義大利的拿破崙逼下了教席,抑鬱以終。
另一方面,伏打在1801 年發表了舉世震驚的伏打電池(見圖二)。這個源源不絕,收放自如的直流電來源,是十九世紀中電化學、電磁學快速進展的利器。伏打學術地位在當時如日中天,因此神經肌肉中電的問題,直到半個世紀後才再被提出重新研究,證實神經細胞和肌肉細胞都能夠發電。


圖二:左圖中為最早的電池,伏打電池,由一層層兩種交錯疊放的金屬板構成。
右圖為一小塊電賁的發電器官,一層層的肌肉細胞上密布了神經末梢。

生物電的原理

圖三利用神經肌肉的例子,來解釋生物電的基本原理。神經細胞,受到電刺激(例如兩種不同金屬半電池連接後產生的電)後,會產生一個0.1 伏特(電壓的單位,為了紀念伏打,稱為伏特(Volt)),稱為動作電位的電訊號。這個電訊號沿著軸突傳送到神經肌肉聯會,引起聯會處的神經末梢釋放化學訊號---乙醯膽鹼。乙醯膽鹼擴散到肌肉細胞,使得肌肉細胞也產生動作電位。肌肉細胞的動作電位造成肌肉快速一致的收縮。所以,加瓦尼和伏打都發現了一部分的答案:如同伏打的解釋,兩種不同金屬的接觸產生了電流,刺激了神經。但是神經和肌肉並不只是導線而已,如同加瓦尼的解釋,它們儲藏了電能,能夠主動產生電訊號:動作電位。



圖三:神經細胞(N)和肌肉細胞(M)。兩者以神經肌肉聯會(j)溝通。
左上插圖為神經肌肉聯會的電子顯微鏡切片放大圖,可以看見神經末梢
在聯會的部分(N)中有計多小囊泡,儲藏有乙醯膽鹼。

為什麼電魚會發電?為什麼切斷的神經與組織液接觸,會造成神經的興奮?我們必須倒退一步分析動作電位產生的原因。每個細胞都有完整的細胞膜。細胞膜主要是兩層脂肪分子,帶了電的離子必須經由細胞膜上特殊的管道--離子通道--才能穿過細胞膜。因為細胞膜上離子唧筒的作用,細胞內外的離子分布極為不同。細胞內鉀離子多,細胞外溶液裡鈉離子多。
在平時,細胞膜上只有一些鉀離子通道是打開著的,細胞內高濃度的鉀離子會向細胞外流出來一些。正離子流到細胞外,造成細胞內外有個約0.1 伏特內負外正的電位差,稱為細胞膜的「極化現象」 (Polarization)或「靜止膜電位」:細胞在休息、靜止時就具有的膜電壓。
神經細胞和肌肉細胞為什麼會產生動作電位呢?主要的關鍵在,這兩種細胞的細胞膜上有特殊的鈉離子通道。這些鈉離子通道的開閉,是由膜電壓的高低來控制的。在細胞靜止、極化時,鈉離子通道處於關閉狀態。當神經細胞或肌肉細胞被興奮起來,例如神經肌肉聯會附近一小塊肌肉細胞的細胞膜,被乙醯膽鹼興奮起來時,細胞膜的極化現象消失(或稱去極化)。
這裡的膜電壓提高造成附近細胞膜上鈉離子通道打開,細胞外高濃度的鈉離子順著濃度梯度流向細胞內,造成這些部位的細胞膜也非常迅速的去極化;這些細胞膜的去極化,又影響更遠的細胞膜上的鈉離子通道開啟,使得更遠的細胞膜去極化,如此接續蔓衍,直到去極化波傳遍了整個細胞。
鈉離子通道還有個特殊的性質:在去極化的狀況下,它只打開電光石火的千分之一、二秒時間。因此這個去極化的變化非常短暫。這個短暫的,約0.1 伏特的膜電壓變化就是動作電位(見圖四)局部細胞膜上的動作電位,會像星火燎原一樣,引起附近細胞膜產生新的動作電位,均勻的影響整個細胞。


圖四:動作電位和局部電位。(A)實驗的配備--肌肉細胞中插入三個玻璃微電極,
一根用來通電剌激,第二根紀錄通電電極附近的電訊號,第三根紀錄兩公分外
的細胞電訊號。(B)兩種強度的電剌激結果,小的剌激產生局部電位,只有#1 電
極紀錄到微小的變化;大的刺激產生動作電位在#1 及#2 電極,均紀錄到變化幅
度相同(-7OmV 至+5OmV)的動作電位。


為什麼切斷了的神經與肌肉組織接觸會使神經產生動作電位,因而興奮了肌肉,造成肌肉的收縮呢?神經被切斷時,細胞膜上開了個大洞,受傷部位細胞膜極化現象崩潰,因此切斷本身就是個刺激。斷面受傷的組織收縮,刺激不久便消失。如果將神經的斷面與完好的組織(如肌肉)的組織外液接觸,則軸突的細胞內液又直接連通了細胞外液,好像是將電池的正負極用導線接通了一樣,立刻又產生電流,造成新的刺激。
極化的細胞就像是一個個小電池。平時雖然有些漏電,但是離子唧筒可以將離子捉回原位。電賁的或電鰻的發電器官都是肌肉特化而成,一個個肌肉細胞排列得非常整齊,上面布滿了神經(見圖二B),就像是串聯在一起的許多小電池。當電魚準備要發電攻擊敵人時,它的腦部下達命令,通往發電器官的神經興奮起來,使得肌肉細胞細胞膜上的離子通道打開,小電池們一起放電。雖然每一個小電池只有0.1 伏特的電壓,不到毫安培的電流量,但是億萬個串聯、並聯著的小電池一起發動,電力就很可觀了。動作電位是一定大小,傳布整個細胞的電訊號。另外一大類的電訊號較小,不一定能引起動作電位的變化,只影響到細胞的一小部分,稱為「局部電位」(local potential,見圖四)。例如神經末梢釋放乙醯膽鹼,在肌肉細胞上造成的膜電壓變化;又如腦中其他神經傳遞物質在突觸後細胞膜的影響。局部電位可正可負,有興奮性的,也有抑制性的。

註:本文原載科學月刊。

2008-08-28

[報導] “變性者基因”使女性感覺自己是男性

NewScientist 撰, fanny譯 ,Fan-Lu Kung 校

研究指出一基因變異體可能與女轉男變性欲( transsexuality )相關。女轉男變性慾是指部分女性所擁有的一種認為自己屬於另一性別的感覺。

雖然這種複雜行為很有可能是多重基因、還有環境和文化因素共同作用的結果,研究者認為該發現變性慾確實會受到遺傳因素的影響。

該變異體位于被稱為細胞色素P17的酵素的基因上,該酵素參與性荷爾蒙的新陳代謝。在P17基因上的變化會導致雄性和雌性荷爾蒙的組織濃度高於平均水平,該過程可能會影響早期的腦部發育。

Clemens Tempfer和他在奧地利維也納醫科大學的同事在分析了49例女轉男變性者(female-to-male, FtM)和102例男轉女變性者(male-to-emale, MtF)的DNA樣本後發現了該基因變異體,研究以1669例非變性者基因做了對照。

該變異體在男性中比在女性中常見,但是男轉女變性者和男性非變性者攜帶該基因變異體的比例大致相似。但是在女性族群中,情況不同:44%的女轉男變性者攜帶該變異體,女性非變性者中只有33%攜帶該基因變異體。

睪固酮量的增加

雖然有很多攜帶該基因變異體的女性並非變性者,而有許多女轉男變性者並不帶有該基因變異體,但該項發現依舊指出,帶有該基因變異體會的女性因為大腦在發育過程中始終處於高水平的性荷爾蒙環境中,而更容易覺得自己的身體被性別錯置。

“這可能增加人們成為變性者的機率。”Temper說。但是來自於文化環境的壓力同樣重要。


“這項研究發現在女轉男變性者中,一種致使高水平睪固酮的突變基因出現的機率較一般人為高。”來自瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的Mikael Landén說道。

“這和我們之前對於腦部男性化的了解是相一致的,所以應該不是一個偶發事件,”Mikael說,“因此,該項研究是重要的,並且指出性別的認同性會在生命早期受到性荷爾蒙的影響,某些基因組合會使個體更易受到這種異常荷爾蒙水平的影響。”

對研究動機的疑慮慮

英國支持變性者組織波蒙特協會的前主席Janett Scott認為為變性癥提出生物學理論基礎可能會讓人們益發想要去治療它。

“我們生下來就是現在這個樣子,真正造成問題的其實是後天的養成和環境因素。”Janett說。

Tempfer強烈否認他在進行這些研究時有這種動機,“完全不是這樣的。”他說道,“但是如果我們可以找到更多與變性欲關係更為密切的基因變異體,就更容易做出診斷,這樣便可以早一點進行變性手術和荷爾蒙療法了。”


原文出處:Newscientist, July 29, 2008
http://www.newscientist.com/article/dn14424-transsexuality-gene-makes-women-feel-like-men.html

2008-08-26

[專題] 學者症候群 (下)

SkyOrggLee 譯,yollo 校

* 成因及病理

目前對於學者症候群還是了解不多,尚未有認知理論能夠解釋學者症候群患者身上同時具有特殊才華及部份缺陷的情況。

學者症候群在男生身上發生的比率為女生的四到六倍,這樣的數據不能完全由自閉症族群中男性較多來解釋,這樣的數據支持Geschwind-Galaburda假說(Geschwind-Galaburda Hypothesis, 此假說解釋男女各方面認知能力的不同與大腦功能偏向化有關)可以套用在學者症候群,因為學者症候群似乎與天生的腦部損傷和學者症候群化有關。

大部份的學者症候群患者都是天生的,也有一些是因為後天大腦損傷導致學者症候群,這樣的例子非常少見,在1979年十歲的Orlando Serrell被棒球打中左半腦,自此之後他發展出計算萬年曆及自傳式記憶的能力。

*流行病學

依據Treffert解釋:

*百分之十的泛自閉症障礙症候群患者有學者症候群的特殊能力。
*低於百分之一有發育障礙的人發展出學者症候群的技能。
*一半的學者症候群患者同時也有自閉症的症狀,另一半的學者症候群患者則有不同的障礙、心智遲緩、腦部損傷或腦部病變。
*男性學者症候群患者的人數為女性學者症候群患者的四至六倍。

*歷史

依Treffert所言,Dr. John Langdon Down(以描述唐氏症聞名)在1887年是第一個用「白痴學者」來描述這樣的症狀。

當他在為心理疾病患者的機構工作時,他驚訝於偶然發現的「白痴學者」,記載一位小男孩讀完書一次,就可以記得書本中幾乎所有的內容,另外一位則是能以心算大量運算,速度比別人用手寫下那些數字還更快,而另一學者症候群患者可以不用看鐘而能近乎完美的計算時間。對當時的科學家及心理學家來說,學者症候群是一個謎團,如何有強大的特殊才能又同時有一些殘疾,如今,對於學者症候群的了解增加很多,但是解開謎團的工作是最近20年才開始的。

* 社會及文化

1988年的小說電影「雨人(Rain Man)」是根據Kim Peek而來的,雖然他已不再被診斷為自閉症患者。


原文出處:
http://en.wikipedia.org/wiki/Savant_syndrome

2008-08-23

[公告] 投稿文章及知識題解答

抱歉要占用版面,但是還得說明二點事情:
1) 有讀者來信到投稿信箱,但是沒有留下回覆信箱,系統將無法辨認寄件者,所以請投稿的文章一定要記得附上回覆信箱,否則我無法回覆你的稿件。請參考投稿相關規定
2) 試辦知識題及意見調查,這部份會每個星期更新問題,每周問題解答部份會張貼在討論群組中,討論群組是開放給所有讀者回覆意見及提出問題,歡迎多多發言。

有任何意見,歡迎利用以下信箱連絡:franklee34@gmail.com
希望各位讀者都能在這裡吸收更多知識。

by SkyOrggLee

[專題] 學者症候群 (上)

SkyOrggLee 譯,yollo 校

學者症候群(Savant syndrome 或savantism)是一種無法被醫學診 斷解釋的症狀,但是研究學者Darold Treffert定義其為一種罕見的情況,病人有發展方面的疾病,包括泛自閉症障礙症候群(autism spectrum disorders),但又發展出某些(一或多個領 域)的專才、特殊能力或聰明才智是超乎常人。Treffert認為,這可能是基因所造成的,也可能是後天學習而得的,但同時又有一些其他部份的障礙,例如 心智遲緩、腦部損傷或病變,有可能是在出生之前或之後發生的,甚至於是在兒童期或成人期發生。

得到這個症狀的個人通常可以簡稱為學者 (savant),由於這個字也可以代表 一個人專精於某項特定的領域,所以可能造成混淆,或也有人稱之為白痴學者(idiot savant)或自閉學者(autistic savant)。「白癡(idiot) 」這個字是19世紀晚期至20世紀初期時,描述在醫學診斷上為智商在20以下的人,雖然這個字現在被用來描述「心智發展遲緩」。現在「白痴學者」這個詞已 經不是一個醫學診斷用詞。


根據Treffert的說法,大約有一半的學者症候群患者有自閉症的傾向,另一半的人有發展障礙、心智 發展遲緩、大腦損傷或病變。 他說:「並非 所有的學者症候群患者都是自閉症,但也不是所有自閉症患者同時也是學者症候群患者。」,其它的研究人員表示自閉症的特徵與學者症候群的特殊技能也許是有連 結的,這已經改 變之前早期所認定學者症候群是「傳聞中未經獨立驗證」的說詞。


* 特徵
依據Treffert的描述說法,有一項是幾乎所有學者症候群患者都具有的,那就是超強的記憶力,以「極為深入但非常狹隘(exceedingly deep but very, very narrow)」來描述。

學者症候群般的技能可能潛伏(latent)在每個人的身上,Allan Snyder利用低頻率電磁脈衝波剌激左側大腦的額攝顳葉,以在正常個體身上模擬學者症候群的障礙現象,觀察接受實驗的11人,其中4人有差異產生。

自 閉學者症候群患者(過去稱之為「白痴學者」)是指同時有自閉症及學者症的特殊技能,自閉學者症候群患者可能有心理方面上的能力,被稱為零碎的技能 (splinter skills)。 為什麼自閉學者症候群患者會有這些令人稱奇的能力,尚未完全了解,有一些學者症候群患者有明顯的神經構造異常,例如Kim Peek的大腦缺乏胼胝體(corpus callosum,為連結左右半腦的構造),很多學者症候群患者都有異常的左半腦。


原文出處:
http://en.wikipedia.org/wiki/Savant_syndrome

2008-08-21

[報導] 神經細胞死亡可能是導致季節性情緒波動(SAD)的原因

Lisa Conti 撰,Finecanvas譯,Fan-Lu Kung 校


許多研究已經建立了黑暗與憂鬱的產生之間密切的關連性。而在3月25日於Proceedings of the National Academy of Sciences發表的研究則提出了第一篇證據說明黑暗對大腦所產生的劇烈影響。

University of Pennsylvania的神經學家將大鼠在黑暗中飼養了六週的時間,並發現這些大鼠除了表現出憂鬱的行為之外,牠們的大腦也有部分受到損傷,而這些受到損傷的部位正是在人腦研究中發現,在憂鬱狀態下活動力降低之處。同時,科學家也發現,負責產生正腎上腺素(norepi¬nephrine)、多巴胺 (dopamine)、以及血清素(serotonin)等與情感、快樂以及認知相關的神經傳導物質的神經細胞也都呈現邁向細胞死亡的狀態。這些神經細胞的死亡,在某些區域影響了突觸連接,可能就是造成季節性情緒波動中因黑暗而引發憂鬱的機制。

Medical University of South Carolina的Gary Aston-Jones推測這種黑暗所引起的現象其實是源自於對生理時鐘的擾亂。”當生理時鐘無法感知到正常光線訊號時,就會接著引發大腦系統的改變, 進而影響我們的情緒。”

同時,若對這些受限於黑暗中的大鼠投以抗憂鬱藥物則可顯著地改善大腦被破壞的情形以及大鼠的憂鬱行為。Aston- Jones說:”我們的研究提供了一個協助發展抗憂鬱藥物的動物模式,目前已有的動物模式大多是利用壓力來引發類似憂鬱症症狀的,而在我們的動物模式中憂鬱症狀的產生則與壓力無關。這個模式系統也許和季節性情緒波動的研究特別相關,但我們認為它應該也可以被用來研究一般的憂鬱症。”



原文出處:Scientific American August, 2008
http://www.sciam.com/article.cfm?id=down-in-the-dark

2008-08-19

[文摘] 人類乳腺癌和結腸癌的基因組“地貌”

Jeffrey M. Trent 撰,mouse 譯

在人類的腫瘤細胞中有多少個基因突變了?對這個問題的回答很可能出現在10年前的科幻小說中。然而技術的進步,使我們已經可以以乳腺癌和結腸癌為例回答這個問題了:在一個典型的腫瘤細胞裡面大約有80個導致氨基酸發生改變的DNA突變。在對同一類型的不同癌症進行研究後Laura Wood et al.得出一個關於癌症“地貌”的新觀點:它們一部分是由少數的癌症發生共有突變的基因“高山”構成,但是占主導地位的卻是大量的頻繁突變的“山丘”。

這項研究包括從18 191個人類基因中選擇的20 857個轉錄序列,其中大部分是蛋白編碼基因。 統計資料表明在這大約80個基因中是無害的,並且不到15個基因,可能導致癌症的發生。雖然在乳腺癌和結腸癌中突變的基因數目相近,但是針對各自具體的突變的基因是不同的,這是由於暴露在不同的突變原下,或者DNA修復過程不同導致的。而這種基於在腫瘤行為中廣泛的不同性會對治療的方案設計起到決定作用。

在以往,癌症研究的焦點主要是在“高山”上面,可能部分原因在於那是技術條件只允許他們確定那些僅有突變的位點所在。然而研究卻表明在不同的癌症中,此“山”非彼 “山”也。一個關於癌症的觀點是大量具有小的適應優勢的的基因突變導致腫瘤的產生。是“山丘”而不是“高山”在癌症基因組中占主導的地位。

摘譯自:
Laura W. et al. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science 318 1108-1113 (2008)
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/1145720v1

2008-08-16

[報導] 你天生就是個懶骨頭嗎?基因對小鼠行為活躍與不活躍的影響

健康的關鍵是運動,喜歡運動的關鍵是...天生的?

ScienceDaily 撰,yollo 譯,Tsai, M. L. 校

有充份的證據顯示運動對於維持良好的體適能有其重要性,也讓人認為個人可以藉由增加運動量以管理自己的健康。但是如果喜歡運動的傾向大部份決是決定於某些已成定局的條件呢?兩個新的研究顯示,愛好運動的傾向也許強烈受基因影響。

基因對於人類活動力的對照實驗還沒有進行,但是在小鼠(標準的哺乳動物測試物種)身上已經發現了基因對活動力的影響。

在最近一篇發表在Physiological Genomics期刊的報告中,University of North Carolina at Charlotte的人體運動學家J. Timothy Lightfoot領導的研究團隊宣稱,他們找到六個與小鼠高活動力性狀有關的染色體位置,這個研究結果指出至少有六個基因位置與活動力有關。此研究團隊亦在其將刊登於The Journal of Heredity的研究中,辨識出另外十七個基因位置是藉由彼此的交互作用來控制活動力的程度,此即被稱為epistasis(某一基因的表現受到其他基因影響的現象)的基因效應。結合以上的實驗結果,能夠解釋造成小鼠低活動力或高活動力性狀約84%的原因。

「你是天生的懶骨頭嗎?從運動生理學的角度來說,我們不這麼想,但是現在我幾乎會很確定的說是。」Lightfoot說。

Lightfoot指出,關於基因是否對人的活動力有重大的決定性,目前還沒有嚴謹的研究,但是在小鼠的研究指出基因有很大的影響。

「關於人類活動力的研究一直以來都忽視了生物因素也有可能與環境因素有同樣大的影響力。有趣的是動物和人類活動力研究的不連貫,例如,研究者沒有藉由動物實驗的結果注意到荷爾蒙對活動力的影響。」

Lightfoot對這個議題有興趣,是因為不同行為性狀的小鼠在跑滾輪的測試中,高活動力性狀品系的小鼠跑滾輪的速度、時間和距離都遠高於其他品系的小鼠,包括被認為是高侵略性但是沈靜的品系,因為這個品系維持避免活動的特性。

一開始,Lightfoot懷疑這樣的差異是因為基因影響肌肉組織對能量運用的方式,因為之前對不同品系的基因研究顯示,基因上的差異會影響代謝,但是不同品系小鼠的肌肉表現卻沒有因為基因的影響而不同。

「我們做了一些關於肌肉組織的基因晶片,我們沒有觀察到高活動力和低活動力動物肌肉組織的基因表現有任何不同,所以這個結果顯示藉著過度表現葡萄糖轉運體(glucose transporter)可以增加活動力的說法似乎不是可以解釋的因素。」Lightfoot說。

後續的研究結果讓研究團隊懷疑基因的差異造成小鼠活動力程度的根本影響是藉由大腦所造成的。

「現在我們正觀察到許多大腦化學的不同,我們真的相信差異是在大腦發生,此差異導致活動力的表現。」Lightfoot說。

最近的研究將高活動力和低活動力品系的小鼠雜交,讓牠們的基因能夠重新整合,研究者測試第二代(F2)小鼠的活動力,測量三個指標,速度、持續性和距離,發現新的雜交小鼠之間所表現的活動程度有明顯的不同。接著研究團隊測試小鼠基因的表現,發現不同小鼠的基因體和牠們行動的差異有很強烈的關係。

研究團隊找出六個染色體位置,這些染色體位置與活動力有很強的關係,表示至少有六個基因可以個別影響活動力的程度,另一個基因研究發現另外十七個基因位置也會影響活動力的不同,而這十七個基因位置是藉由互相的交互作用造成影響。

活動力的不同不單只是與基因有關,有約半數雜交個體的活動力程度差異與特定基因變異有強烈的關係。

「我們還不知道與活動力有關的基因有什麼功用,但是有一些強烈的結果暗示許多基因也許與調節多巴胺(dopamine)有關,感覺上也與過動症的基因模型很相似。」Lightfoot提到。


原文出處:ScienceDaily, July 17, 2008
http://www.sciencedaily.com­/releases/2008/07/080716140916.htm

參考資料:
University of North Carolina at Charlotte (2008, July 17). Can You Be Born A Couch Potato? Genetic Influence Found In Active And Sedentary Behavior Of Mice. ScienceDaily.

2008-08-14

[報導] 科學家藉著新的幹細胞株在實驗室中重現疾病

e! Science News 撰,印卡 譯,Fan-Lu Kung 校

一套新的幹細胞株將使研究者得以在實驗室中培養出10種在不同細胞和組織上出現的遺傳性疾病相關組織,好對這些疾病進行進一步的探討。這些疾病包括肌肉萎縮症、幼年型糖尿病、帕金森氏病等等。

由霍華德休斯醫學研究所研究員喬治‧戴利領導的研究團隊已經將取自病患的細胞轉換成具有相同的遺傳錯誤的幹細胞。研究人員將可以利用這些新產生的幹細胞,在培養皿裡重現人體組織形成的過程--正如同在帶有這十種疾病中任一種的病人身上發生的情形一般,這大大地超越了現有的技術。和所有的幹細胞一樣,這些帶著特定疾病訊息的幹細胞無限地生長,同時科學家可以誘導它們發展成為不同類型的細胞。


波士頓兒童醫院的戴利跟來自哈佛大學醫學院、麻省總醫院、和華盛頓大學的研究人員合作創造出這些帶有特定疾病訊息的幹細胞株。世界各地的科學家將可以透過由哈佛幹細胞研究中心資助的核心機構取得這些細胞株。戴利和他的同事於兩千零八年八月七號在《細 胞》(Cell) 雜誌線上版發表了這些帶特定疾病幹細胞株的細節。


「研究人員很早就想要找到一種方法把病患的疾病轉到試管內,將細胞培養成與疾病相關的組織,譬如血液、大腦和心臟。」他說。「現在我們有一個方法正好可以達到這個目的--從病人身上取得可多元發育的細胞,這些細胞可以分化成為任何組織並且永久存活。這使我們用傳統的細胞培養技術便能夠模擬成千上萬種不同的狀況。」


戴利的團隊已經建立了包括杜氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy)、Becker肌肉萎縮症(Becker muscular dystrophy;)、幼年型(第I型)糖尿病(juvenile-onset (type I) diabetes)、帕金森病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏疾病(Huntington's disease)、唐氏症(Down's syndrome)、ADA重症複合免疫不全症(一種俗稱為氣泡男孩症的疾病)、 許氏症(Shwachman-Bodian-Diamond syndrome)(導致骨髓衰竭以及早發的白血病)、高雪氏症(為一種遺傳性代謝障礙,一種脂肪物質會積聚在身體的某些器官中)、以及萊施-奈恩二氏症候 (Lesch-Nyhan syndrome) (一種因為酶的不足而導致體液中積累尿酸的疾病)等幹細胞株。要產生更多的細胞株應該也是辦得到的。

多年來,研究人員一直在實驗室培養人類細胞,企圖以此模擬各種遺傳性疾病,但現有技術明顯地有所不足。直接取自病人身上的細胞在實驗培養皿中通常壽命有限,限制了這樣技術在研究上的應用價值。研究人員轉向那些已經被修改為可以不斷生長的細胞株,但改變細胞成為永生這樣的過程同時也改變了它們的生理性質,讓人對實驗結果可能產生質疑。

最近,戴利的實驗室和其他團隊證明成人細胞可以靠著引入一套遺傳「程序因子(reprogramming factors)」而轉變回幹細胞。為了產生這些帶有特定疾病的幹細胞,戴利和他的同事將從帶有前述十種疾病的患者身上取出的細胞和良性病毒(benign viruses)混合,好將程序因子導入細胞。由此方式產生的幹細胞將帶有贈與者的疾病相關遺傳特徵。


研究人員分離出這些帶有特定疾病的幹細胞後,會對基因進行分析,確認這些幹細胞有與贈與者細胞相同的致病缺陷。研究者也確認這些幹細胞能分化成許多不同的組織類型。

戴利說,在許多情況下,這些新的幹細胞培養比起動物模型可以更可靠地模擬人類疾病。雖然人與老鼠間有極大的遺傳相似性,生理上的差異不可避免地還是會影響疾病在老鼠體內的發展過程。在某些情況下,如人類的唐氏症這樣的遺傳缺陷在老鼠體內就不會導致相同的症狀。因此,人類細胞培養可以補動物模型的不足。

這些帶有特殊疾病的幹細胞最立即的應用,將是在培養皿中重現人類疾病並探究這些疾病在不同組織的發展情形,戴利說。另外,藉由從不同個人身上取得的細胞所產生的不同幹細胞株,將使研究人員得以比較相同疾病在不同人身上的發展差異。這些細胞也將提供一個篩選藥物的基礎,以治療疾病。


較遠程來看,戴利期待這個技術能應用於臨床。例如,科學家可能可以因此而開發出一些新療法,像是用病人自己的細胞,將之重新編碼,修正細胞缺陷後再送回體內。

哈佛幹細胞研究中心將盡快將這些幹細胞株提供給科學界使用,戴利表示。研究中心也將繼續努力,產生帶有其他疾病的幹細胞株。

戴利和他的同事們重新編程成人細胞的技術已經公開,所以其他的研究者也可以產生他們自己需要帶有特殊疾病的幹細胞株。然而戴利警告「幹細胞相當難搞」 「他們不像野草,而是像蘭花一樣,需要你對它們萬般照料。」因此他計畫與其他研究機構合作,幫他們得到他們想要研究的疾病的幹細胞株。


原文出處:e! Science News, August 7, 2008

http://esciencenews.com/articles/2008/08/07/scientists.replicate.diseases.lab.with.new.stem.cell.lines


參考資料:
Disease-Specific Induced Pluripotent Stem Cells 10.1016/j.cell.2008.07.041

2008-08-12

[報導]品質好的精子預示聰明的腦袋嗎?

Constance Holden 撰,SkyOrggLee 譯,Fanny 校



是否聰明的腦袋與高品質的精子有緊密的關聯呢?一些科學家認為是否有一種“潛在的關聯因子(latent fitness factor)“,該因子可能造成那些進化偏好的生理和心理性狀(evolutionarily desirable traits)緊密關聯。

英國倫敦大學心理學博士生Rosalind Arden,與Albuquerque市新墨西哥大學遺傳心理學家Geoffrey Miller,及Newark市德拉瓦大學社會學家Linda Gottfredson,決定通過尋找IQ和精子質量之間的相關性來證實這一問題,該相關性可以直接體現升值適應度。 他們采集的數據來源於一次關於425位年齡31到44歲健康越戰退役軍人的健康調查,調查內容包括他們的精蟲數量、活動力、及密度,及他們的智商測試結果。再經過一些注入藥物使用等因子的校正,研究人員發現發現有顯著相關(.13),相關系數略微偏低,大致上與身高和IQ水平的相關性一致(.15)

弗羅里達州Davie市亞特蘭大大學心理學家Todd Shackelford對這一綜合適應度因子表示懷疑。他說並沒有證據證實精子的品質與左右對稱性(一種健康與生理品質的評量)相聯性,並且其與智商的相關性也不高。儘管如此,他依然表示說“這絕對是一個非常有趣並值得進一步的研究的領域。“

原文出處:Science, July 25, 2008

http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/321/5888/487b?rss=1

2008-08-09

[影片] 標的HIV複製



英文聽打:wl ;中文翻譯:kelly, wl ;校稿:豬排飯, wl

The replication of HIV1 is a multiple-step process. Each step is crucial to a successful replication and is therefore a potential target for anti-retrovirus drugs. Step one is the infection of suitable host cells, such as CD4 positive T lymphocytes.

Entry of the HIV into the cells requires the presence of certain receptors on the cell surface: CD4 receptors and co-receptors, such as CCR5 or CXCR4. These receptors interact with protein complexes which are embeded in the virus envelope. These complexes are composed of two glycoproteins and extracellular gp120 and transmembrane gp41.

When HIV approaches the target cells gp120 binds to the CD4 receptors; this process is termed attachment. In promote further binding toward coreceptors, coreceptor binding result in the conformational changes in gp120. This allows gp41 to unfold and insert its hydrophobic terminus into the cell membranes; gp41 then folds back on the cells. This draws the virus toward the cells and facilitates the fusion of the membranes.

The virus nuclear capsid enters the host cells and breaks open releasing two virus RNA strains and three essential replication enzymes: integrase, protease, and reverse transcriptase. Reverse transcriptase begins the reverses transcription of virus RNAs. It has two catalytic domains: the virus nuclearase H active site and the polymerase active site. Here, Single strand virus RNA is transcribed into the RNA-DNA double helixes. Virus nuclearase H breaks down the RNA. The polymerase then completes the remaining DNA strand to form a DNA double helix. Now integrase is the direction. It clicks the di-nucleotides from each 3’ end of the DNA, creating two sticky ends. Integrase then transfers the DNA into the cell nucleus and facilities its integration into the host cell’s genome.

The host cell genome now contains the genetic information of HIV. Activation of the cells induces the transcription of whole virus DNA to messenger RNA. The virus messenger RNA migrates into the cytoplasm where build-in blocks for new virus are synthesized. Some of them have to be processed by the virus protease. Protease clicks longer proteins into smaller core proteins. This step is the crucial to create an infectious virus. Two virus RNA strands and replication enzymes then come together and core proteins assembly around them forming the capsid.

These immature virus particles leave the cell requiring eukaryote envelope coat and virus proteins. The virus matures and becomes ready to infect other cells. HIV replicates millions of times per day destroying the host immune cells and eventually causing diseases for progression. Drugs which interfere with steps of virus replication can stop the fetal process. Entry into the host cells can be blocked by fusion inhibitors, for example. Inhibition of reverse transcripase by nucleoside inhibitors or by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors is parts of standard of antiretrovirus regimens. The action of integratase can be blocked. Protease inhibitors are also parts of standard antiretrovirus therapy. Each blockstep in virus replication is a step toward a better control of HIV diseases.

HIV1的自我複製是一個多步驟的複製過程。每一個單一步驟之於一個成功的複製過程都相當重要,也因此過程中每一個步驟都可以成為抗反轉錄酶病毒藥物(HIV為反轉錄酶病毒)的潛在標的。
HIV1的第一個感染步驟是感染合適的宿主細胞,如CD4陽性T淋巴球。HIV病毒在進入細胞時需要先與細胞表面上特定的受體結合,例如CD4受體及協同受體如CCR5或CXCR4。這些受體再更進一步和嵌入在病毒包膜的蛋白質複合體相互作用。病毒包膜的蛋白質複合體往往由兩個醣蛋白、胞外蛋白gp120及跨膜蛋白gp41組成。

當HIV接近標的細胞時,胞外蛋白gp120會和宿主細胞的CD4受體結合(此過程稱之為附著),另外,在與協同受體進一步結合的過程中,gp120的構形產生了改變。此構形改變允許跨膜蛋白gp41展開並將其親油端插入宿主細胞的細胞膜內;接著,插入宿主細胞並展開的跨膜蛋白gp41重新摺疊。此過程驅使病毒更接近細胞,並促進兩者細胞膜的融合。病毒核衣殼進入宿主細胞後被打開,釋放出兩條病毒RNA及三個必要的複製酶:整合酶、蛋白酶及反轉錄酶。反轉錄酶用來起始病毒RNA的反轉錄作用。此酵素有兩個催化區域:病毒核酸酶H活性區及聚合酶活性區。在這整個複製作用中,單股病毒RNA被轉錄成DNA-RNA雙螺旋。病毒核酸酶H裂解RNA,然後聚合酶完成剩餘的DNA股以形成DNA雙螺旋。

此時上場的整合酶是個關鍵。它從DNA的3’端切下兩個核苷酸,於是在DNA的兩頭創造了黏性端。整合酶接著將DNA轉移至細胞核並促進其和宿主細胞基因體的接合整併。這時宿主細胞基因體包含了HIV的遺傳信息。細胞的活化將誘導整個病毒DNA轉錄成信息RNA。此病毒信息RNA遷移至細胞質中,並在此合成病毒的構件。其中一些病毒蛋白需要經過病毒蛋白酶的處理。蛋白酶將長蛋白分解成小的核心蛋白。此步驟對創造一個具感染性的病毒而言相當重要。兩條病毒RNA及複製酶接著和周圍的核心蛋白組合成衣殼。這些未成熟的病毒顆粒離開細胞時便獲得源自真核宿主細胞膜的套膜及病毒膜蛋白。病毒成熟後便可以感染其他細胞。

HIV一天複製數百萬次,摧毀宿主的免疫細胞,而最終造成疾病的進程。具干擾病毒複製功能的藥物可以阻止此致死的過程。例如,進入宿主細胞的過程可被融合抑制劑阻止。藉由核苷抑制劑或非核苷反轉錄酶抑制劑來阻斷反轉錄酶是標準抗反轉錄病毒療法的一部份。整合酶的活動亦可被阻止。蛋白酶抑制劑也是一種標準的抗反轉錄病毒治療。每一個阻止病毒複製的步驟都可以對HIV疾病產生更好的控制。

2008-08-07

[報導] 寄生蟲可能加速非洲HIV的擴散

New Scientist 撰,SkyOrggLee 譯,Fan-Lu Kung 校

HIV最大的迷思是為什麼病毒能在非洲異性戀身上快速的擴散,但這情況僅止於非洲,一項針對猴子的研究發現,寄生蟲可能就是最終的元兇。

美國疾病管制中心的Evan Secor及其同事,讓獼猴受血吸蟲(schistosomes)感染(血吸蟲為一種寄生蟲在非洲每年感染超過百萬人)。分別將已感染及無感染的獼猴由直腸注射SHIV(病毒), 結果發現受寄生蟲感染的猴子只需要二十分之一的病毒就會造成SHIV(病毒)感染。(PLoS Neglected Tropical Diseases, DOI: 10.1371/journal.pntd.0000265)

如果這些原蟲的感染也可能增加人類受HIV感染的機會,而且HIV也可以經由陰道(正如經由直腸一樣)感染的話,Evan Secor認為這就足以解釋為什麼在非洲進行性行為要比其它地區更危險了。這可能是因為在非洲的某些區域,有超過一半以上的女性受到泌尿性血吸蟲感染,這種寄生蟲會破壞陰道的內壁也就是防禦HIV的第一道防線。

原文出處:New Scientist, July 27, 2008
http://www.newscientist.com/channel/health/mg19926665.600-parasitic-worms-may-boost-african-hiv-rates.html?feedId=health_rss20

2008-08-05

[報導] 大豆食品可能降低精蟲數目

e! Science News 撰,SkyOrggLee 譯,Rei-Fen Chen 校

根據7月24日發表於醫學期刊Human Reproduction上的一份報導指出,男性如果每天食用半份的大豆食品,可能導致精蟲數目下降。研究發現,此關聯性在過重或肥胖的男性中特別明顯。在一項探討精液品質與植物性雌激素(phytoestrogens為一種植物化合物,具有類似雌激素的功能)之關係的大型人類實驗中,哈佛大學公共衛生學院營養學系研究員Jorge Chavarro博士的團隊發現,食用最大量大豆食品的男性,他們的精蟲數量約為每毫升4100萬隻精蟲,遠少於不食用大豆食品的男性精蟲數量(男性精蟲的正常濃度為每毫升8000萬-1億2000萬)

異黃酮素(Isoflavones 如大豆苷元、染料木素、黃豆黃素)是一群具有雌激素效用的植物性化合物,主要存在於大豆及大豆食品中。在動物實驗中已發現,攝食大量的異黃酮素與動物的不孕症有關聯,但是至今仍缺乏足夠的證據證明它們對人類的作用。

Chavarro博士及其同事們在2000年至2006年間, 調查了99位與伴侶到受孕門診就診的男性,分析他們對15種大豆食品的攝取量。他們詢問受試者在過去三個月內食用大豆食品的次數與數量,這些食物包括了豆腐,天貝,豆腐或大豆製的香腸、培根、漢堡 和絞肉,豆漿、起司、優格和冰淇淋,以及其它大豆製品像是烤堅果、飲料、豆粉、和高纖能量棒。
不同的食物具有不同的異黃酮素含量,所以研究人員針對特定食物訂定”一份”的量,例如一份豆腐為115克、一份豆漿為一杯(240毫升)。

依據他們對大豆食品及異黃酮素的攝取量,這些男性被分成四組。經過針對一些變因,例如年齡、禁慾時間(abstinence time)、BMI、酒精和咖啡因的攝取、及抽煙的校准後, Chavarro博士發現大豆攝取量最多的那組男性,其平均精蟲數目為每毫升4100萬隻,遠比完全沒有食用大豆食物的人來得少。他說:“攝取量最多這組的男性每天平均攝取半份大豆食品,以他們食用異黃酮素的量而言,等同於每隔一天食用一杯豆漿,或一份豆腐、天貝或大豆漢堡。

“特別重要值得強調的是,在大豆攝取量最高的這組,每天食用半份的大豆食品是平均攝取量。這組中的某些人甚至每天食用將近四份的大豆食品“

研究人員發現在某些過重或肥胖的的男性身上,大豆食品攝取量與精蟲濃度的關聯性更高 (72%具有關聯性)。他們也發現在那些原本具有較高精蟲數的男性身上,大豆食品對精蟲數量下降的影響最為強烈。Dr Chavarro解釋:”這意味著相對於具有較少精蟲數量的男性而言,具有正常或是較高精蟲數量的男性更容易受到大豆食品的影響,但這仍有待評估。”

這項研究並沒有揭露為什麼大豆食品會對精蟲數目有影響,但是Chavarro博士推測雌性激素的增加,可能會經由干擾其它荷爾蒙的訊息,而對精蟲的製造產生不利的影響。這樣的影響效果可能在過重或肥胖的人身上被強化,因為擁有高度體脂肪的肥胖男性會比輕瘦的男性產生較多的雌性激素,導致身體及生殖系統中含有全面性高濃度的雌性激素。

在西方國家中,大豆食品是最重要的植物性雌激素來源,所以研究人員聲稱他們能夠詳盡地估算這些男性的大豆攝取量。他們並未評估其它來源的異黃酮素攝取量,例如以大豆粉製作的麵包糕點等。Chavarro博士 表示:“然而,沒有估計這些食物攝取量,最可能的影響是讓此研究中的關聯性被削弱。“

研究人員表示,該研究在臨床應用上的重要性仍有待進一步的證實,需要更多隨機化試驗的驗證。

原文出處:e! Science News, July 24, 2008
http://esciencenews.com/articles/2008/07/24/soy.foods.are.associated.with.lower.sperm.concentrations



譯者筆記:
在當下看到各大媒體都在報導soy與sperm的關係的同時,就馬上開始進行翻譯的動作,在隔二天guardian.co.uk卻又發表另一份文章,認為二者是沒有關聯的。請有興趣的讀者參閱以下連結:http://www.guardian.co.uk/science/2008/jul/26/foodtech.medicalresearch?gusrc=rss&feed=science

2008-08-02

[報導]發現關節炎的遺傳新線索

Alok Jha 撰,Bronte 譯,wl校



科學家發現一遺傳標記可評估容易罹患類風濕性關節炎的人,這項新發現不僅幫助我們更加了解類風濕性關節炎,更提供治療甚至於治癒的線索。

在英國,大約有四十萬人患有類風濕性關節炎,主要是因為免疫系統攻擊關節組織而造成。病況嚴重時關節會無法活動,且進而侵犯到身體其他部位,包括血管、肺、肌肉以及心臟。每年,在英國有超過一萬兩千人被診斷出類風濕性關節炎,卻仍無有效的對策能將之根治,藥物治療也多以緩解疼痛為主。

目前,已有兩組基因被指出和過半類風濕性關節炎患者的易罹病性有關。而此研究中所發現的遺傳標記,或能控制那兩組基因附近的TNAIF13基因。

曼徹斯特大學(Manchester University)的研究小組比較了五千名類風濕性關節炎患者和三千名健康人的基因組成(genetic profiles),而研究結果發表於去年十一月份的自然子期刊:Nature Genetics。該研究計畫的主持人Jane Worthington表示,這讓患者、以及英國國家衛生管理局(NHS)更加了解令患者痛苦,並且所費不貲的類風濕性關節炎背後的遺傳危險因子。

關節炎研究聯盟是一贊助關節炎前瞻研究的組織,根據他們的統計資料,在1999到2000年間,關節炎和相關疾病的支出就大約花掉英國國家衛生管理局(NHS)5.5兆英鎊。

此外,大約7億5千萬英鎊用於藥物以及髖關節、膝蓋的手術。

曼徹斯特大學的臨床醫生Anne Barton表示:「類風濕性關節炎的病程複雜而因人而異,某些患者苦於手腳發炎的症狀來來去去,但也有人病情很快就惡化到失去活動能力。我們相信此研究中所發現的遺傳標記可以協助診斷確認病人是不是患有類風濕性關節炎,或是評估症狀有多嚴重。」

Worthington教授表示,類風濕性關節炎的確有一系列的治療方法,但最有效的也最為昂貴,而且通常只用於對兩種以上藥物治療無效的病患。因而此研究中的遺傳標記可望用於預測病程發展,甚至成為更有效的治療靶點來發展新藥。緊接而來的問題是,有朝一日我們是否真能利用這些資訊來預測病人病程發展,甚至在第一時間就知道病人是否發病。


原文出處:guardian.co.uk, November 5, 2007

http://www.guardian.co.uk/science/2007/nov/05/sciencenews.genetics?gusrc=rss&feed=science
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