2009-10-22

[專題] 染色體的壽命線──2009生醫諾貝爾獎

──端粒與端粒脢如何保護染色體

今年的諾貝爾生醫獎授獎予解決生物重要問題的三位科學家;細胞分裂過程中何以染色體得以全然複製,如何保護(DNA )降解。諾貝爾獎得主在染色質末端找到了解答─端粒─以及形成此結構的端粒脢。


帶著我們基因的,綿長而絲縷狀的DNA 分子壓擠成染色體,端粒在兩端成為帽狀。Elizabeth Blackburn與Jack Szostak 發現端粒含有特殊的序列保護染色體免於降解。Carol Greider與Elizabeth Blackburn發現了端粒脢產生端粒 DNA。這些發現解釋染色體被端粒保護的機制以及如何被端粒脢所合成。

如果端粒變短,細胞凋亡。相反地,如果端粒脢活性夠高,端粒長度維持,細胞衰亡遲緩。在癌細胞的例子中,癌細胞被認為是永生。有些遺傳疾病,相反地是由於缺陷的端粒脢產生受傷細胞。諾貝爾獎肯定這細胞基本機制的發現,刺激了新治療策略的發展。


神秘的端粒

染色體以DNA分子形態包含我們所有的基因體。早就一九三零年代Hermann Muller (Nobel Prize 1946) and Barbara McClintock (Nobel Prize 1983)就發現了染色體末端的結構,所謂的端粒似乎保護了染色體免於彼此纏連。他們猜測端粒有著保護的功能,但他們如何運作仍然是個謎團。

當一九五零年代科學家開始了解基因如何複製,另一個問題自己浮現了。當細胞將要分裂,那包含四種鹼基組成的基因密碼的,DNA 分子被DNA 聚合脢一個鹼基接著一個鹼基複製。然而兩股DNA 之中會有一股在其遠端無法被複製。因此染色體每一次細胞分裂後,會越來越短,但事實上經常不是這樣。

這些問題被今年的諾貝爾獎得獎者給解決,端粒如何發揮功能以及發現酵素複製端粒DNA保護染色體。

Elizabeth Blackburn研究癌症的早期,她比對DNA序列。研究單細胞纖毛生物,Tetrahymena,她鑑別出染色體末端重複好幾次的特殊序列。這序列CCCCAA的功能不甚清楚。同時Jack Szostak發現絲線狀的DNA分子,一種小染色體被導引進酵母菌內會快速降解。

Blackburn 在一九八零年會議上發表她的結果。他們受到Jack Szostak的注意。他們倆人決定作一個跨越遙遠物種界線的實驗。從Tetrahymena中Blackburn分離CCCCAA序列。Szostak則將它接到小染色體末端,放進了酵母細胞。結果發表在一九八二年,令人相當地吃驚,端粒DNA序列保護了小染色體免於降解。從Tetrahymena來的端粒DNA可以保護全然不同的另一種生物,酵母。這展現了一個過去從未被發現,相當基礎機制的存在。後來在大多數動植物,從變形蟲到人類都找到了端粒特殊的DNA序列。

建造端粒的酵素

Carol Greider那時是個研究生,他的指導教授Blackburn開始研究是否端粒DNA的形成是因為未知的酵素。在1984的聖誕節,Greider在細胞萃取液蒸發現酵素活性的訊號。Greider與Blackburn命名為端粒脢,純化他,並且證明它包含了一段RNA分子在蛋白質中。RNA分子能產生CCCCAA序列。當建構工作進行時,例如酵素活性,它當作端粒合成時的模板。端粒脢延長了端粒提供了DNA聚合脢能夠複製完整長度的染色體卻沒有遺失末端的部分。


端粒脢遲緩細胞老化

科學家繼續研究端粒在細胞中可能的角色。Szostak的團隊找到一些突變的酵母菌導致端粒逐漸變短。這些細胞生展反慢並且最後會停止分裂。Blackburn與她的合作者在端粒脢的RNA部分做一些突變,發現在Tetrahymena有類似的功能。這兩個例子導致了細胞衰老。相反地有功能的端粒將會免除染色體傷害以及遲緩細胞衰老。Greider的團隊表示人類細胞的衰老也可由端粒脢延遲。這領域的研相當密集,現在已經知道了,端粒的DNA序列將會與蛋白質纏繞形成DNA股易碎的末端,一個保護的帽套

細胞衰老,癌細胞以及幹細胞謎團的重要片段

這些發現在科學社群內有相當大的影響力。許多科學家猜測端粒變短這件事可能是衰老的原因,可能不光光是在單一細胞,甚至是整個生命體本身。但衰老的過程過於複雜,現在也被認為有許多因子,端粒只是其中的一個。這領域的研究仍然很熱烈。

大多數細胞並未頻繁分裂,因此染色體並沒有變短的危機,他們也不需要很高的端粒脢活性。相反地,癌細胞有無限分裂的能力保持著他們的端粒部分。如何躲開細胞衰老呢?有個解釋是相當明顯的,因為發現增加的癌細胞端粒脢活性。因此推論除掉了端粒脢可能就能治療癌症。許多研究仍在進行,包括針對對抗有高端粒脢活性的疫苗的臨床試驗。

有些遺傳疾病現在也知道是由端粒脢缺陷所產生的,包括先天再生不良性貧血(congenital aplastic anemia)無法從骨隨幹細胞適當地分裂導致貧血。有些皮膚以及肺臟的遺傳疾病同樣也是由於端粒脢的缺陷產生的。總而言之,Blackburn、Greider與Szostak的發現對我們對於細胞了解拓展了新的維度、揭曉疾病機制以及刺激了新療法的發展。

資料來源:
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/press.html

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/bild_press_eng.pdf

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